资讯
2022年诺贝尔化学奖揭晓,沙普莱斯两获诺贝尔化学奖!
1292 来源:知乎 2022-10-09

北京时间10月5日傍晚,瑞典皇家科学院宣布将2022年诺贝尔化学奖授予美国斯坦福大学西Carolyn R. Bertozzi(凯罗琳·贝尔托西)、丹麦哥本哈根大学Morten Meldal(莫藤·梅尔达)和美国Scripps研究所的K. Barry Sharpless(卡尔·巴里·沙普莱斯)三位教授,以表彰他们对“发展点击化学和生物正交化学”做出的贡献。

图片

继Friedrich Sanger之后,Barry Sharpless成为了第二位获得两次诺贝尔化学奖的科学家,放眼至所有方向,此前获得两次诺贝尔科学奖的也只有包括居里夫人、John Bardeen和Friedrich Sanger在内的三人。此外,Sharpless两次获奖均在本世纪,且仅相隔21年,不得不说是一项殊荣。

2001年,Barry Sharpless因其开发的两个不对称反应方法学——Sharpless不对称环氧化与双羟基化反应,与William Knowles与野依良治共同获得了当年的诺贝尔化学奖,且独占其中的一半。在上述两个反应中,可通过改变催化剂的立体结构,高效获得所需特定构型的环氧/二醇产物,因而可用于各种天然产物和药物的合成工作中。而当年诺贝尔奖的主题——Chirality/手性,也是对这三位获奖者工作的一个精辟总结。

图片

2001 Nobel Chemistry Prize

图片

2001 - Sharpless不对称环氧化反应

图片

2001 - Sharpless不对称双羟基化反应

对于绝大多数人而言,诺贝尔奖更接近于一种终身成就和总结,获奖工作除极少数之外都是在十数年前便已得到公认,甚至有一些做出过巨大贡献的科学家终其一生都未能获得;更不用说,获得过两次诺贝尔奖的科学家是字面意义上的屈指可数,甚至比能在元素周期表上千古留名的还要少见。

Sharpless完全可以在自己60岁获奖后退休安享晚年,但因为获奖后不久的一项独特的工作——叠氮与炔烃的1,3-偶极环加成反应,他从中窥见了无限的可能。因而,他不仅并未就此告别学术舞台,反倒日益奋进,在全球各地的合作课题组均有Sharpless活跃的身影。

最终,在21年之后,他再次得到了诺贝尔奖。

众所周知,成环是碳元素的化学——有机化学中一个独特而重要的领域。

相对于其他元素而言,6号元素碳具有合适的原子半径与电子结构,其化学键的丰富性使得含有碳的化合物——有机物的种类仅以周期表一席之地,便占据了人类已知的绝大多数。同时,碳元素以并不算高的地球元素丰度构建出如今生机勃勃的生物圈,也是生命体的重要组成部分。

在有机物中,一大类代表性化合物是由碳原子和/或杂原子构成的环状化合物。事实上,蛋白质的组成——21种氨基酸中,就包括了5种环状化合物;以及在遗传因子的载体——DNA中,脱氧核糖与全部的ATGC碱基中均含有一个或多个环系。

图片

现今已修正为21种氨基酸,增加了一种含Se的氨基酸

图片

DNA与RNA的碱基结构(ATGC/AUGC)

在各种大小的环状结构中,五元环与六元环是最为常见和稳定的两种环系,在千百万年来的化学进化中,生物体内也积累了海量的环状生物活性分子;与此同时,生物体中大量的非碳原子/杂原子也常常参与环系的形成。因而,对于现今的生物化学和医药领域,研究杂环化合物的合成与反应便显得十分重要且富有挑战性。

而本次的获奖工作中,基于叠氮化合物和炔烃的1,3-偶极环加成反应/Huisgen反应及其改进是点击化学领域的基础与核心,其产物正是一个五元环的杂环三唑化合物。


图片

原版Huisgen反应

事实上,Huisgen早在1961年就报道了这一反应,但一开始,该反应并未受到太多重视。其原因多种多样,包括叠氮化合物的毒性与爆炸性、激烈的加热反应条件、反应的混合产物……

直到2002年,Meldal与Sharpless分别独立地发现了Cu(I)催化的Huisgen反应,室温下反应物于水性溶液中反应,即可高效获得高纯度产物,且具有极高的区域选择性,可生成所需特定结构的单一产物。

以上论文也是奖金评选与分配的重要依据。

以及,这可能是JOC的最高光时刻之一。

图片

Meldal论文封面图 - JOC

图片

Sharpless论文封面图 - Angew. Chem. Int. Ed.

在避免了被Angewandte Chemie拒稿的命运后,Sharpless敏锐地意识到这一方法学的普适性,并开始拓展各种底物与探索反应条件。在充分探索总结后,Sharpless称之为CuAAC反应,也即铜(Cu)催化的叠氮(A)-炔烃(A)1,3-偶极环加成反应(C)。

该反应的效率之高,准确性之强,可以实现指哪打哪的效果,于是乎,在Sharpless夫人的提示下,点击化学/click chemistry这一概念就诞生了。正如快门一声“Kodak”一样,点击化学就像安全带的卡扣般,两部分“Click”一声便可牢固结合,这正是其名字的来源。

时间进入二十一世纪,也就是生命科学的世纪。

在高通量反应系统、计算化学、结构生物学等领域的长足进步下,化学生物学与生物化学的进展突飞猛进。而人类已经不满足于对生物体的静态观测,转而开始探索动态生命过程的追踪方法。

2000年,Carolyn Bertozzi发现,可以通过改造已有的Staudinger反应,同样借助叠氮化合物,修饰细胞膜表面的糖基,以实现对细胞膜表面糖蛋白的标记和追踪。但该反应的效率过低,还有会被生物体氧化代谢的可能,亟需进一步改进。

图片

改进的Staudinger反应

此时,Bertozzi也看到了Sharpless的CuAAC方法学,并试图将该反应搬运至活细胞中。她意识到,该反应的关键——铜催化剂具有较高的毒性,直接使用该反应会导致细胞死亡。实验陷入了瓶颈。

在有机化学的启示下,通过将底物更换为高张力的环辛炔衍生物(后续又采用了反式环辛烯等),由于反应后直线型三键变为键角较小的双键(或环内反式双键变为更自由的单键),释放了底物的环张力,故可大幅提升反应活性,使得该反应在无需外加铜催化剂的条件下即可高效进行,直接盘活了整个流程;同时,该反应去除了毒性催化剂,对细胞甚至生物活体的生理过程几乎没有任何影响,同时生物体内的反应对所要引入的人工反应体系也毫无阻碍,甚至可以实现对生物体的活体荧光标记。

图片

两种高张力环的环加成反应

Bertozzi将其总结为张力驱动的叠氮-炔烃1,3-偶极环加成反应(Strain-promoted Azide-Alkyne Cycloaddition, SpAAC),而后,她也给这一类高效安全的活体内反应取了一个响亮的名字——生物正交反应,意为正如相互垂直/正交的几何关系一样,人工引入的反应体系与生物体内的生化反应之间互不干扰。

图片

活体细胞的标记反应

图片

生物正交反应对斑马鱼活体的荧光标记

而今,Morten Meldal、Barry Sharpless和Carolyn Bertozzi由于在各自的领域创造性运用了叠氮-炔烃环加成反应,并开创了点击化学和生物正交反应这两个全新领域,共同分享了2022年诺贝尔化学奖。

事实上,三位获奖者的研究方向仍然有微妙的区别。Meldal从事传统有机化学反应研究;Sharpless主要从有机反应方法学出发,探索化学生物学与药学等领域;而Bertozzi则是一个生物化学工作者,研究生命体内的动态过程。可能正因如此,并考虑到各自独立的贡献,评奖委员会最终决定三人均分该年度的奖项。

点击化学反应的产物——三唑类衍生物是很多药物分子的重要前体,其结构通过适当的改造可以快速获得多种多样的活性结构,此外其方法学的完备性使得该反应有改造为高通量反应的潜力。因而此反应在有机化学的本职工作与药物制造等领域的潜力巨大。

而生物正交反应可以高效标记生物体内的特定分子,相对于2008年诺贝尔化学奖的成果——绿色荧光蛋白(GFP)而言,小分子标记更加灵活便捷,且影响生物体的生理过程的可能性更低,影响可能更为深远。