九死一生，中国抗癌新药获FDA批准始末

撰文 | 叶水送    责编 | 陈晓雪

●　●　●

最近一段时间，百济神州数次在我们的朋友圈刷屏，不仅因为它获得了美国制药巨头安进(Amgen)高达27亿美元的战略性合作，同时还因为它的一款自主研发抗癌新药——泽布替尼(Zanubrutinib)获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准。泽布替尼是中国本土首款获得美国FDA批准上市的抗癌新药。

从成立之日起，百济神州就一直受到业界的关注，它是国内唯一一家同时在美国纳斯达克以及香港上市的新药研发公司，拥有丰富的药品研发管线，也是典型的科学家与企业家合作的典范，一度被誉为中国的 “基因泰克”。目前，其正从一家生物技术公司逐渐向一家综合性的生物制药公司转变。

也曾坐过冷板凳

然而，五年前的百济神州情况与现在截然不同。当时国内外资本市场对创新药企业并不看好，国内新药审批慢、流程复杂。在国内研发新药，是一条荆棘丛生之路。即便百济神州有国际一流的科学家团队以及顶尖的企业家，同样遭遇市场的冷落。

2012年，百济神州曾一度资金链紧张。彼时，泽布替尼项目刚刚上线。“2012年，泽布替尼项目上线时，我们的钱都已经花完了。我们当时整个团队全身心投入泽布替尼的药物研发，不太关心帐上到底有没有钱。”王志伟回忆道，“2012年年底，我们跟默克签订了一个合作协议，把公司部分药物的国外权益转让出去，这样我们才从一个冰窟窿里又爬了上来，当时我们差点淹死。”王志伟是泽布替尼的主要发明人之一，同时也是百济神州化学研发部门的负责人。

泽布替尼分子的结构式

百济神州当时为何对酪氨酸激酶这个领域感兴趣，其实是采取了降低新药研发风险的策略。“当时，我们想做的是 best-in-class 的药物，但做 best-in-class 非常不容易，我们选择 BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)这个项目，最重要的原因是我们觉得伊布替尼(第一代BTK抑制剂)是个好药，但它有弱点，会引起出血等副作用，许多患者不耐受，吃得时间长了，身上就有淤血、拉肚子、房颤等副作用，而且还不能停药，一停药，症状又回来了，所以我们觉得它有非常大的改进空间。” 王志伟说。

百济神州高级副总裁汪来亦表示，“2012年6月，我们看到了伊布替尼的临床数据，感觉这个药虽然说在B细胞淋巴瘤病人身上疗效非常不错，同时也有很多进一步改进的空间，所以当时百济神州决定要立项做BTK项目。”

伊布替尼是全球首个BTK抑制剂，由强生公司和 Pharmacyclics 公司联合开发，后来 Pharmacyclics 被美国生物技术公司艾伯维高价收购，伊布替尼也被艾伯维收入麾下，伊布替尼在临床上的价值得也到进一步的开发。2013年，美国FDA 批准伊布替尼用于套细胞淋巴瘤的治疗，此后该药也被用于治疗慢性白血病以及巨球蛋白血症等领域。

尽管百济神州对伊布替尼采取了快速跟进(fast follow)的策略，但究竟该如何跟进，当时百济神州内部也存在不同的看法。一方认为，伊布替尼对多个酪氨酸激酶靶点有抑制作用，这是它疗效的基础，另一方则认为，药效主要取决于其对BTK 这个靶点有抑制作用。

“我们究竟相信科学，做一个更有专一性的酪氨酸激酶抑制剂，还是像伊布替尼那样做一个不光抑制BTK靶点，还对其他激酶也有抑制作用的药物，当时团队也有争论，最后还是王晓东博士一锤定音，他说‘我们最终得根据科学，因为在细胞、动物实验上，疗效完全是取决于BTK，跟其他激酶的抑制没有任何关系’，所以最后我们决定，选择做专一的BTK抑制剂”。汪来回忆道。

从实验室到临床，把想法变成现实

就这样，泽布替尼的项目正式立项。当时百济神州的目标是“做一个选择性高、对靶点抑制非常专一的化合物”。

“我们通过优化分子结构，希望将BTK靶点的特异性结合率达到最大化，并最大程度减少脱靶现象，以降低不良反应的发生率”。王志伟表示，“所以在泽布替尼的结构设计上，我们注意对其结构进行改造，我们对中间区域做了很大的改进，增加了药物的选择性以及吸收代谢的药代动力学。”

2012年年底，百济神州就将该药的化合物做出来了，然后经过一年的优化工艺、化学工艺放大，再将泽布替尼做成了人可以服用的片剂或者胶囊。

这个过程中他们也遇到不小的挑战。

“我们当时把分子做出来之后，希望做大量反应，从而进行动物试验，然而我们团队最初没有工艺研发人员，所以打算让别人帮我们合成，但对方给我们报了天文数字的要价。于是我们自己来承担责任，从外面找顾问，最终我们把这个分子的工艺开发出来。”

王志伟表示，“初期创业的时候，很多条件都不具备。百济神州的化学团队一开始也是借别人的实验室，做一些反应没有好的仪器设备，有同事甚至把家里的锅都拿到实验室来做实验。”

汪来亦表示，百济神州一开始做这个创新药的时候，还没有建成一个成熟的平台，很多平台都是自己建的，“当时我们逢山开路，遇水搭桥”。

泽布替尼 “赶上了好时候”

2014年，泽布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段。当时为何要选择在澳大利亚开展试验?汪来表示，“当时中国还在药政改革之前，在中国新药上临床时间可能会比较久，澳大利亚比较快一些。所以我们在2014年8月份在澳大利亚开始首个临床试验。”

2015年之前，中国药品审评审批存在诸多问题，药品评审中心积压的药品批件多达23000件，即使药监局一年能批出3000件，仅积压的部分的审批时间就需要7年，连美国在华制药公司也在抱怨中国的药品审评效率太低，申报积压严重。

这种局面一直至2015年年初毕井泉出任国家药监局局长后才有所转变。他做出了一系列的改革，从药品大量积压问题开始着手，增加药品评审中心人员编制，对临床数据的真实性进行核查，把整个医药行业的风气扭转过来。除此之外，他还优化审批新药程序，让临床试验审批制改为备案制，开启了中国医药改革的大幕。由此中国新药研发环境得到极大的改善，新药的审评审批得到加快。

2016年7月，百济神州开始在国内进行泽布替尼的临床申请。“我们的 BTK 抑制剂在I期临床的时候还没有赶上这个东风，后来临床试验的政策改成备案制了，我们非常高兴，国家对积压审批的快速清理，对创新药物的政策倾斜，这对我们快速申报、开展临床试验都起到了非常大的帮助。”王志伟表示。

2017年3月，泽布替尼的套细胞淋巴瘤II期注册性临床试验开始了，该试验由北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任朱军牵头。他表示，“2016年，泽布替尼回来申报临床试验，当时给我的感受是这个药疗效明显、安全性好，不亚于全球第一个同类药物。此外，我觉得病人需要这样的药来解救他们，治疗套细胞淋巴瘤一直没什么好办法，我们需要一个这样的新药。”

这是一项关键性II期临床试验，在全国14家临床中心的支持下完成。据了解，该试验的成果也成为了支持泽布替尼获得美国 FDA 授予 “突破性疗法认定”并最终得到上市批准最重要的数据之一。 2019年11月15日，泽布替尼通过了美国FDA的上市批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤(MCL)患者。从2012年立项到2019年获得美国FDA的批准上市，泽布替尼前后用了7年多的时间。 

 开发好的产品，主要靠人

“2019年初，泽布替尼在美国得到了突破性疗法的认证，这是基于中国的临床数据，这是中国本土公司第一个拿到这个认证。” 王志伟表示，“从侧面来说，它表明了中国临床试验这几年突飞猛进的发展，也说明中国的临床试验水平得到了国际的认可。”

“百济神州之所以能成功，开发出好的产品，如PD-1、BTK等药物，关键是有好的人，优秀的团队。我们好多同事都是多面手。” 百济神州药研生物负责人刘雪松博士表示， “百济神州给大家提供这么一个平台，让你发挥个人的潜能。”

而随着团队的发展，鼓励创新和制度建设之间如何平衡，也是不得不考虑的问题。 “如果你提供的规则不利于创新的话，创新的速度和效果就不好了。对于研究团队，鼓励大家去挑战权威，目的是要做出更新、别人都没有的东西。后期这些团队人员则要强调做事要有依据，一定要有文件支持，每个文件都要做得很到位。” 王志伟表示。

国内新药审评审批依旧滞后

截至目前，该药在国内上市批准还在审核中。早在2018年8月和10月，百济神州就先后向中国药品监督管理局(NMPA)递交了两个适应症(复发难治套细胞淋巴瘤以及复发难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤)的上市申请。而其在美国的上市申请于2019年年中递交，最后美国FDA率先批准了泽布替尼的上市申请，目前该药在美国已经开始销售。

有业内专家表示，虽然这几年中国医药改革力度很大，但中国对本土新药的审评审批仍存在不少问题。

“我们比以前有了大大的进步，但现在仍差很大一步。以临床试验为例，虽然临床试验改为备案制，60天内进行答辩就可以，遗传伦理同步，但现在临床试验每增加一个病人，都需要遗传办审核通过，每改一步没有三个月时间是下不来的，影响了整个新药开发进程。” 一位医药领域资深人士表示。

除此之外，国内新药研发的生态体系还有待进一步健全，比如临床批件多，医院跟不上，与此同时伦理机构、试验规范、检查、GCP、数据管理等体系还不完善。虽然国内的临床试验改为备案制，但由于审评员需要对具体的临床试验负责，因此不担当、不作为的情况时有发生，“备案制也进行不下去”。

另一名医药领域的业内人士表示，中国领先的东西越来越多，在很多领域已经走到国际前列，但国内的监管政策远远没有与创新同步起来，“跟不上创新的节奏，耽误了我们很多时间”。

除此之外，国内药品审评审批现在还存在诸多问题，评审规范还需进一步细化，而对于新兴领域如基因产品、细胞产品，也需及时出台监管策略，而不是“一个放任、空白的状态。”