治疗新冠病毒，近10款老药新用和3种辅助疗法的最新证据

尽管目前我们还没有针对新冠病毒(SARS-CoV-2)的特效药，但在医药行业的努力下，科学和临床发现正在迅速发展。《美国医学会杂志》(JAMA)最新发表来自德克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center)团队的综述，总结了新冠病毒感染的病理和潜在治疗靶点，以及氯喹、瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦等主要在研药物和临床现有支持性治疗的最新证据。

综述认为，目前最有前景的在研疗法是瑞德西韦，但仍有待随机试验的检验。辅助治疗中，抗细胞因子或免疫调节剂，以及康复者血浆疗法的作用值得关注，但不推荐使用皮质类固醇激素。

截图来源：JAMA

从病毒学特点看药物靶点

新冠病毒是一种单链RNA包膜病毒，通过刺突(S)蛋白与宿主细胞的血管紧张素转化酶2(ACE2)受体结合，从而进入宿主细胞。TMPRSS2蛋白酶可以协助病毒的入侵。

进入细胞后，病毒基因释放，编码合成病毒复制酶和转录酶;随后通过依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp)完成RNA复制和转录;进而合成结构蛋白，最终完成病毒颗粒的组装和释放。

病毒生命周期的这些过程为药物治疗提供了靶点。有潜力的药物靶标包括非结构蛋白(洛匹那韦/利托那韦、瑞德西韦等)、病毒入侵途径(氯喹/羟氯喹、阿比朵尔)以及免疫调节途径(靶向IL-6的药物)。

▲新冠病毒感染宿主细胞的生命周期，以及相应的潜在治疗靶点(图片来源：参考资料[1])

截至2020年4月2日，ClinicalTrials.gov上共检索到351项有效开展的临床试验(检索词：COVID或coronavirus或SARS-COV-2)。这当中，有109项试验包括了药物治疗，其中82项为干预性研究，29项为安慰剂对照试验。根据可获得的分期信息，11项试验处于4期，各有36项试验处于3期或2期，4项为1期试验。

备受关注的老药新用

1. 氯喹和羟氯喹：临床观察尚不一致，需关注不良反应

这两款药物在疟疾以及系统性红斑狼疮和类风湿关节炎的治疗中有着悠久的历史。氯喹和羟氯喹的作用机制是阻止病毒进入细胞，还具有一定的免疫调节作用。体外实验显示，氯喹和羟氯喹能以较低的浓度抑制新冠病毒。

现有的临床证据仍然有限且结论不够一致。中国100多例患者研究报道，氯喹治疗可改善影像学表现，加快病毒清除并减缓疾病进展。在法国36名患者中进行的开放标签非随机研究表明，口服羟氯喹可改善病毒清除，还观察到羟氯喹联用阿奇霉素，病毒清除率更高。但这项研究样本较小，部分患者中止治疗，也缺乏安全性数据。另一项针对30位中国患者的前瞻性研究则发现，在标准治疗基础上，连续5天羟氯喹治疗并未改善病毒清除率。

从其他疾病治疗经验来看，氯喹和羟氯喹的耐受性相对较好。但这两种药物均可引起罕见且严重的不良反应，包括心律失常、血糖过低、神经精神疾病和视网膜病变。

目前，氯喹和羟氯喹治疗COVID-19的随机对照试验正在进行中，其安全且有效的最佳剂量还有待确定。

2. 洛匹那韦/利托那韦：现有数据表明作用有限

洛匹那韦/利托那韦(克力芝)是获批用于治疗艾滋病的口服药物，因前期在一些病例中的效果也获得了大量关注。然而，早期报道大多是病例报告和少量回顾性、非随机队列研究，难以确定其直接效果。近期，中日友好医院曹彬教授牵头的一项临床试验结果发表，与标准治疗相比，洛匹那韦/利托那韦组合没有为严重COVID-19患者提供显著益处。尽管其他随机对照试验仍在继续，但现有数据表明洛匹那韦/利托那韦在COVID-19治疗中的作用有限。

此外，由于存在药物相互作用和潜在不良反应，有必要对其进行用药监测，洛匹那韦/利托那韦的不良反应包括胃肠道不适，例如恶心和腹泻(高达28%)，以及肝毒性(2%-10%)。

其他普遍用于艾滋病治疗的抗逆转录病毒药物在COVID-19中尚无人类临床数据，中国正在进行darunavir/cobicistat的随机对照试验。

3. 利巴韦林：价值有限，联合疗法或有机会

利巴韦林可抑制RdRp，对于其他冠状病毒的活性使得其成为COVID-19治疗的候选药物。然而，利巴韦林针对SARS病毒的体外活性有限，且在高浓度下才能抑制病毒复制。在SARS和MESR的临床治疗中，大多研究缺乏积极结果，此外，高剂量使用利巴韦林还会引起严重的血液学毒性。这些数据表明，其在治疗COVID-19中的价值有限，使用联合疗法可能是带来临床疗效的最佳机会。

4. 瑞德西韦：有希望的潜在疗法

由于具有广谱抗病毒效果，对SARS和MERS表现出了良好的体外活性，原研发适应症为埃博拉的瑞德西韦被视为有希望的潜在疗法。

在1期临床试验中，瑞德西韦耐受性良好，单剂量给药没有任何肝脏或肾脏毒性，多剂量给药后，出现了可逆的天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高。目前，多项后期临床试验正在进行中，其中美国国立卫生研究院(NIH)支持的一项随机、双盲、安慰剂对照试验将阐明瑞德西韦与支持治疗相比的有效性。近日，瑞德西韦同情用药初步结果公布也引发业界广泛讨论。

5. 法匹拉韦：值得进一步研究

流感药物法匹拉韦通过抑制RNA聚合酶尔抑制病毒复制。法匹拉韦的大多数临床前数据均来自流感和埃博拉病毒研究，同时该药物显示出了对其他RNA病毒的广泛活性。

一项前瞻性、随机、多中心研究比较了法匹拉韦(n = 120)和阿比朵尔(n = 120)的效果，在中度COVID-19患者中，法匹拉韦组第7天恢复率更高(71.4% vs 55.9%)，在重症患者中未观察到差异。这些数据支持进一步研究法匹拉韦治疗COVID-19的功效。

6. 其他抗病毒药物

阿比朵尔在中国和俄罗斯获批用于治疗和预防流感，中国有限的临床经验表明该药物可能改善死亡率，中国正在随机对照试验中对其进一步评估。

干扰素α和干扰素β常联合利巴韦林或洛匹那韦/利托那韦用于其他冠状病毒的治疗研究，但体外实验和动物实验数据存在矛盾，且缺乏临床试验，目前不建议使用干扰素治疗新冠病毒感染。

几种免疫调节剂以及抗蠕虫药硝唑尼特也表现出了体外活性，但都有待动物或人体数据进一步支持其作用。胰腺癌治疗药物甲磺酸卡莫司他可通过抑制TMPRSS2蛋白酶阻止冠状病毒感染细胞，这一机制为后续研究提供了新的药物靶标。

药明康德内容团队制图

支持性治疗仍是基石

综述指出，在当前没有特效药的情况下，支持性治疗对于COVID-19患者的治疗来说仍是基石。其中，有3种辅助疗法尤其值得讨论：皮质类固醇，抗细胞因子或免疫调节剂，以及康复者血浆疗法。

1. 糖皮质激素

使用皮质类固醇的基本原理是减少肺部的宿主炎症反应，以避免炎症导致急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。但是，皮质类固醇可能会延迟病毒清除、增加继发感染的风险。在SARS、MESR和流感相关肺炎中，都有此类明显副作用的发现。

近期发表于《柳叶刀》的一项评论认为，最有可能从皮质类固醇中受益的是细菌感染患者，而非病毒感染的患者。对中国201例COVID-19患者的回顾性分析发现，出现ARDS的患者接受甲强龙治疗与死亡风险降低相关，但作者指出可能存在混淆因素。

考虑到皮质类固醇的潜在危害和尚未得到证实的益处，综述不推荐在COVID-19患者中常规使用皮质类固醇，除非伴有慢阻肺恶化或难治性休克等明确指征。这与美国疾控中心和世卫组织的建议是一致的。

2. 抗细胞因子或免疫调节剂

使用这类药物的理由是，肺等重要器官损伤的根本病理是“细胞因子风暴”引起，IL-6似乎是这种炎症失调的关键驱动因素。因此，针对IL-6的单克隆抗体有望抑制这一过程并改善临床结果。

托珠单抗已被用于少数COVID-19重症病例。对21例患者的疗效报道显示，在91%的患者中，接受托珠单抗与临床改善有关，包括改善呼吸功能、快速退烧和加快出院。中国正在重症患者中开展这一药物的临床试验。此外，sarilumab也已在美国重症患者中开展多中心双盲2/3期临床试验。

3. 康复者血浆疗法

该疗法的基本原理是，康复患者的抗体可能有助于清除游离病毒和感染细胞。理论上而言，在感染后的7-10天内，当病毒血症达到峰值并且尚未发生初次免疫应答时，这种疗法的益处将比较明显。康复期也作为了SARS和MERS的抢救疗法。目前已有中国研究报道了血浆治疗的积极结果。随着全球COVID-19康复患者的增加，这一疗法值得进一步开展安全性和有效性试验。

结语

作者团队最后强调，迄今为止尚无针对COVID-19的特效疗法。对潜在疗法开展临床试验的速度和数量，凸显了疫情之下医药行业对高质量证据的需求和研究能力。我们期待，一些富有潜力的候选药物，能在临床试验中带来好的消息。与此同时，我们也要看到，基于疾病严重程度的支持治疗具有重要作用。

参考资料[1] James M. Sanders, et al., (2020). Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA, DOI: 10.1001/jama.2020.6019