蚊子为何偏爱某些人？如何阻断蚊媒病毒传播？
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2024-08-21
自然界中存在数百种蚊媒病毒，它们通过蚊虫传播给人类和动物，引发包括病毒性脑炎、脑膜炎和出血热在内的严重疾病。近二十年来，以登革病毒、寨卡病毒、基孔肯亚病毒、西尼罗病毒为代表的新发及再发蚊媒病毒在全世界流行，每年可导致数十亿人感染、数十万人死亡。
目前，大多数烈性蚊媒病毒缺乏有效的疫苗和治疗药物。科学界迫切需要深入理解这些病毒在自然界中的传播机制，并开发创新的防控策略，以防止它们在全球范围内的进一步传播。
2022年6月30日，清华大学教授程功，一位有16年蚊虫研究经验的专家，在《Cell》(细胞) 上发表了重要研究，题为“A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness”（皮肤共生微生物来源的一种气味挥发物促进黄病毒感染宿主吸引蚊虫）。
蚊媒病毒在宿主与蚊虫之间传播循环。在病毒传播循环中，蚊虫需要寻找、定位并叮咬感染的人或动物，取食带有病毒的血液。随后，蚊虫才能具备携带并快速传播病毒的能力。如果蚊虫叮咬非感染者，则不会有效获取病毒感染，病毒的传播循环则被中断。
蚊媒病毒“宿主-蚊”传播循环
观察发现，在蚊媒病毒暴发流行初期，人群中的感染者比例并不高 (仅千分之一、甚至更低)。而蚊虫却能选择人群中的感染者进行叮咬，从而加速病毒传播，引起疫情暴发。可见，蚊虫如何有效定位感染宿主并获取病毒是病毒完成“宿主-蚊”传播循环的主要限速步骤。这引出一个长期以来有待解决的科学问题：蚊虫如何在茫茫人海中定位感染者？如能弄清这个问题，就能解释蚊媒病毒在自然界快速传播的原因，进一步找到简便有效方法遏制病毒快速传播。
本研究中，程功团队使用了两套经典的行为学装置 (三笼嗅觉测定装置、双臂嗅觉测定装置)，观察到登革病毒和寨卡病毒感染的小鼠对埃及伊蚊及白纹伊蚊具有显著的吸引力。接着，研究人员分析了感染病毒的小鼠的体温、二氧化碳排放和挥发性气味，发现宿主气味的改变是造成感染宿主吸引蚊虫的决定性因素。进一步研究发现，在蚊媒病毒的感染之后，实验鼠能够大量释放挥发性小分子—苯乙酮 (Acetophenone)，这种物质能够有效地激活蚊虫的嗅觉神经系统，从而增强蚊虫对感染小鼠的行为趋向。
进一步的实验中，研究人员采集了登革热患者及健康志愿者的气味样本，结果发现，登革热患者的气味对埃及伊蚊具有更强的吸引效果。并且，登革热患者的气味中，苯乙酮含量也显著高于健康志愿者。研究人员将不同浓度的苯乙酮涂抹于人体手臂进行蚊虫行为学验证，发现增加人体气味中的苯乙酮含量能显著吸引蚊虫。以上试验说明，登革热患者由于释放大量苯乙酮改变自身气味，大幅提高了对蚊虫的吸引力，吸引蚊虫叮咬，加速病毒传播。
研究人员发现，人体或动物释放的苯乙酮主要来源于体表的皮肤共生微生物，这是一种典型的细菌代谢产物。一旦去除皮肤共生微生物后，感染小鼠便不再对蚊虫具有更强的吸引力。进一步研究显示，登革病毒及寨卡病毒感染可导致宿主皮肤表面芽孢杆菌属 (Bacillus spp.) 细菌的丰度明显上升，而这些细菌具有代谢产生大量苯乙酮的能力。至此，研究人员揭示了蚊媒病毒感染者吸引蚊虫叮咬的原因：病毒感染提高了人体皮肤中特定细菌的比例，显著增强了感染者释放苯乙酮的能力，从而明显提升了蚊虫对感染宿主的行为趋向。
随后，研究者对对感染和未感染病毒的小鼠皮肤组织进行转录组测序 (RNA-Seq) 分析，发现感染宿主的皮肤中抵抗素样分子-alpha (Resistin-like molecule-alpha， RELM-alpha) 基因达显著降低 (20-100倍，RNA-Seq)。RELM-alpha作为一种抗菌肽，与抵抗素(Resistin，RETN) 为同源蛋白，在人类及哺乳动物的皮肤角质细胞及皮脂腺细胞中特异表达，是决定宿主皮肤微生物稳态的主要免疫因子。进一步研究结果显示，RELM-alpha及RETN可高效抑制多种皮肤芽孢杆菌的增殖。以上研究说明，登革病毒和寨卡病毒感染可通过抑制宿主皮肤中RELM-alpha/RETN的表达，导致原本被抑制的皮肤芽孢杆菌过量增殖，而引起感染宿主的苯乙酮释放量升高。
前期研究结果显示，RELM-alpha/RETN的表达受到视黄酸受体信号通路 (Retinoic Acid Receptor signaling pathway, RAR signaling pathway) 的调控。通过向动物饲喂维生素A衍生物，可以激活RAR信号通路，诱导RELM-alpha/RETN的表达。本研究结果显示，向感染登革热和寨卡病毒的小鼠体内饲喂一种维生素A衍生物—异维甲酸 (isotretinoin，一种临床广泛使用的皮肤病治疗药物)，能有效恢复感染小鼠皮肤中RELM-alpha的表达，达到抑制感染宿主皮肤中芽孢杆菌的增殖，减少感染宿主释放苯乙酮的目的。因此，感染宿主口服异维甲酸后，蚊虫将无法通过宿主的苯乙酮来定位和识别感染宿主，从而阻断病毒的传播循环。
基于这些发现，研究者提出了一种新的蚊媒病毒防治思路：通过调控人体气味，阻断蚊媒病毒的快速传播。考虑到在蚊媒病毒传染病的早期阶段，感染者在人群中的比例仅有千分之一、甚至更低，研究团队推断，在感染者摄入维生素A类药物后，蚊虫将无法通过苯乙酮的气味区分感染者和非感染者，这将显著降低蚊虫吸食感染者血液并传播感染的可能性，从而阻碍蚊媒病毒在自然界中高效建立“宿主-蚊”的传播链。据此，研究团队提出一种新的蚊媒病毒传染病防控策略：在登革热和寨卡热等蚊媒病毒流行的疫区，广泛为感染者补充维生素A或相关药物，重塑感染者皮肤微生物挥发的气味，显著降低蚊媒病毒的传播效率，有效防止蚊虫携带并传播病毒。
但是，当程功团队尝试把这一策略应用于大众时，他们才发现这并不可行。“在人群中推广一种药物，尤其是让大家未雨绸缪地吃药，需要很长一段时间的过渡期。然而，传染病发展之快，光靠药物防治，很难抑制住。”
因此，程功决定走出实验室，到自然界中探寻答案。并于2024年4月19日，在《Science
》（科学）上发表了新的研究论文，题为“A naturally isolated symbiotic bacterium suppresses flavivirus transmission by Aedes mosquitoes（一种天然定植的伊蚊肠道共生菌阻断蚊媒黄病毒传播）”。
沿着蚊媒传染病高发的云南边境，程功团队走过了7个城市和地区，原本计划实地考察登革热的发病情况，却意外发现了一种特殊的现象：相邻的两个地区，发病率却大有差别，“比如，在云南文山州的麻栗坡县，旁边的地区登革热疫情很严重，但这个地方只有零星几个病例，而且控制得很好，这是为什么？难道是受环境影响？”程功说，科研的开端往往始于一个发现、一个猜想。
2020年5月，程功在云南省成立专家工作站，接下来的3年里，科研人员在云南边境地区捕捉了数千只野外雌性伊蚊，通过研究它们的肠道微生物，分离出55株蚊虫肠道共生菌，判断环境的差别并进行功能筛选。研究显示，在常见的白纹伊蚊及埃及伊蚊的肠道中定植Rosenbergiella_YN46菌，可显著抑制蚊虫通过叮咬吸血感染登革病毒及寨卡病毒。Rosenbergiella_YN46菌是一种能决定蚊虫对病毒易感性的关键肠道共生菌，通过分泌一种葡萄糖脱氢酶将吸血蚊虫肠道环境快速酸化 (pH≈6.0)，导致蚊虫肠道微环境重塑，大幅降低蚊虫对病毒易感性。它在自然界中广泛存在，与植物汁液和花蜜有关，在非登革热流行地区的蚊虫肠道中有很高的定植率，而在登革热流行地区则相反。
Rosenbergiella_YN46菌在自然界中的分布定植
与云南地区登革热流行地区特异性存在高度负相关
为将科研成果应用于实际，程功团队在西双版纳傣族自治州勐腊县设计了一个现场干预实验。研究结果表明，通过向蚊虫孳生水体中加入Rosenbergiella_YN46菌进行环境干预，孵化出的疫区蚊虫感染登革病毒的比例大幅下降。
在孳生地水体中进行Rosenbergiella_YN46环境干预可有效降低蚊虫携带并传播病毒
“相较于传统蚊媒病毒防控手段，研制Rosenbergiella_YN46菌成本低、效率高、安全系数高。”程功介绍，他们已经在一个村落进行了大规模现场干预实验，一旦取得成功，将扩大实验范围，一步步实现共生菌环境干预策略的落地。
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98-86-2 苯乙酮 |
4759-48-2 异维 A 酸 |
68-26-8 维生素A |