用“心”做反应|从羟氯喹到三唑类化合物 - 论药物连续合成的重要性

一、研究背景介绍

最近公众号为“美国健康快讯“上的一条报道“重磅!纽约医生用羟氯喹治愈699例新冠肺炎，成功率100%!FDA紧急授权羟氯喹用于治疗新冠肺炎“ 博得了大众的眼球。后续小编会给大家介绍羟氯喹的连续合成方法分析。羟氯喹是否有那么神奇，咱们姑且不论，在药物研发中，含氮杂环化合物确实有着广泛的应用。

羟氯喹(1)和氯喹(2)的结构

含氮杂环化合物广泛存在于分子结构中，在医药、农业化学和材料科学领域具有重要的功能特性。大家熟知的三唑类化合物在现代合成化学中有着非常重要的作用。并且，由于它们的模块性，它们可以通过N-烷基化策略在大分子中 ‘bought-in’，或者直接通过环化反应 ‘built-in’。

今天小编就想和大家分享一篇Green Chemistry上刚发表的关于连续流制备三唑类化合物的报道。

这篇文章的研究人员是来自瑞士的Idorsia 制药有限公司。研究人员接到一个项目，需要快速地合成出公斤级的化合物2-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetic acid (1)。

二、釜式工艺探讨

图1. 逆合成方案

通过逆合成分析和调研文献发现了一条可行的合成路线(Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 1095-1109)，只需要一步反应就可以得到目标化合物而且实验所需要的原料都是商品化的，这样就大大地节省时间。

图 2. 釜式工艺合成方案一

研究人员采购完试剂后，开始了他们的第一波操作(图 2)。实验过程中，他们发现尽管该反应只有一步，转化率几乎达到了100%，但是合成的产物中有三种异构体，通过繁杂的后处理，甚至采取柱层析才以20%收率得到目标化合物三唑乙酯11a。

为了加快新药的研发，大多企业在很多时候会采取这样的策略，即以最快的方法尽早交货而不重点考虑成本等问题。但从长远来看，目标是找到一条更有效的路线，实现更高的收率，并简化后处理的过程。因为后处理过程中，使用和处理大量有机溶剂会增加成本和造成更多的环境问题。

由于项目的需要，Idorsia制药有限公司的研究人员开始探索新的路径。通过文献调研，他们很快就开发出了另外一条反应路线(图3)。

图 3. 釜式合成三唑乙酯方案二

高兴的是，在温和的条件下，作者就迅速地合成出三唑乙酯，所得悬浮液经过简单的后处理，就能以80%的产率得到粗品，但纯度仅为70%。结晶后，以较差的35%收率获得了三唑乙酯，尽管纯度很高。

开发更可持续、对环境影响更小的原料药和中间体生产工艺是制药行业的高度优先事项。

三、反应过程研究

研究人员通过考察溶剂、添加剂(如酸和碱)、加入顺序和温度等参数优化此缩合步骤，希望在纯度和收率上做到双赢。但是由于反应液中含有几种极性杂质的存在(比如12)，很难以高产率和高纯度获得目标产物。

图4. 中间体5的差示扫描量热法(热梯度：4°C/min)

在实验过程中，研究人员通过DCS分析发现，中间体5是一种高能化合物，该物质在室温下就发生热分解并存在潜在危险。所以在理想的反应过程中，中间体5应该生成后立即在原位被消耗，避免任何大量的积累和分离。而且在釜式工艺中，使用大量的这种高能化合物具有非常高的安全隐患。

四、连续流实验探索

鉴于此，作者觉得很有必要通过设计流动条件下实现一锅两步连续反应的工艺：在第一反应器中形成的新的乙酰二甲酰胺5被直接泵入第二反应器和肼4a直接反应，这样就可以限制了高能化合物的积累，降低安全隐患。

图5 连续流合成方案

研究人员设计出连续流工艺(图5)。分别使用了一个10mL容积的盘管和蠕动泵组成的连续流动系统。

在随后的缩合步骤中，作者还考察了停留时间和温度对产物分离收率和纯度的影响。结果见表1。压力保持在1bar，允许两个步骤连续运行，无需任何中间操作。

表1. 在连续流动条件下，停留时间和温度对11b合成的影响

在这个反应中，研究人员使用简单的起始材料，温和的反应条件，并且没有层析分离。将两个反应通过连续化集成，高效的放大并快速地合成了多克量的目标分子三唑乙酯，而且避免繁琐的提纯和加工程序，减少危险中间体的人工处理。

五、底物拓展实验

最后，为了证明所述方法的通用性，如表2所示，将流动条件应用于其他底物的小规模筛选。以3-溴-5-羧酰胺吡啶为酰胺源，直接合成了三唑衍生物14。用不同的肼与乙酰亚胺5偶联，得到甲基三唑衍生物15-18。

表2. 连续流动乙酰胺形成和三唑环化反应的底物范围

六、文章总结

研究人员开发并提出了一条新的合成路线， 且该方法具有一定的普适性;

与传统的釜式方法相比，该方法有很大的改进，在流动条件下，高能态中间体5生成后立即在原位被消耗，避免任何大量的积累和分离。

流动化学被证实是一项成功且有成效的技术，可缩短开发和放大时间，实现快速反应优化并精确控制反应条件;

相比釜式反应，显著的好处是产率几乎翻了一番，安全地处理了不稳定和高能的中间体;

在成本效率、可持续性和过程安全性方面都有效果。