一文了解第三代头孢菌素头孢地尼和头孢克肟的重要中间体7-AVCA

7-AVCA是合成第三代头孢菌素头孢地尼和头孢克肟的重要关键中间体。以7-AVCA为原料制备头孢地尼和头孢克肟的合成路线，具有路线短、反应条件温和、操作方便、设备简单等优点，具有良好的工业化应用前景。

基本信息

化学名称：7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸;7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;7-AVCA;7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸;

英文名称：7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylicacid;(6R,7R)-7-ammonio-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate

别称：7-AVCA

分子式：C9H10N2O3S

分子量：226.25

CAS：79349-82-9

结构式：

物理性质

外观：白色或淡黄色结晶粉末

密度：1.55g/cm

沸点：540.7°Cat 760 mmHg

闪点：280.8°C

稳定性：正常环境温度下储存，本品稳定。

鉴别 IR,NMR

折射率：1.696

常规包装：25kg/桶

储存条件：干燥、阴凉处，闭光储存。

合成路线

根据文献报道，合成7-AVCA的路线较多，其起始原料有去乙酰头孢菌素C(DAC)、7-ACA、青霉素G钾盐、GCLE等，采用不同起始原料的7-AVCA的合成方法如下。

1、以DAC为起始原料

首先，DAC母核侧链上氨基和羧基及其C-4位羧基分别与苯甲酰氯和二苯基重氮甲烷反应得到保护后,其C-3位羟甲基经过与五氯化磷/吡啶反应置换为活泼的氯甲基，而后在其C-3位上进行的Wittig反应，使其在C-3位形成3-乙烯基。在完成其C-3位上的基团变换后，再利用亚胺-酰氯法即将其与五氯化磷/吡啶反应后再进行醇解，脱掉其C-7位上的a-氨基己二酰基侧链，得到化合物。

2、以7-ACA为起始原料

7-ACA在低温强碱的作用下，C-3位乙酰氧甲基水解，得到去乙酰7-ACA( deacetylcethalomannine 7-ACA, D-7-ACA)。D-7-ACA与水杨醛和二苯基重氮甲烷反应保护C-7位氨基和C-4位羧基后，C-3位羟基进行氯置换，形成较为活泼基团，再与碘化钠、三苯基膦和甲醛等在碱性条件下进行Wittig反应，在C-3位生成乙烯基，产物在浓盐酸作用下，亚胺键断裂脱除C-7位上的邻羟基苯亚胺侧链保护基,得到化合物。

3、以青霉素G钾盐为起始原料

首先将其羧基用对硝基苄基溴进行保护后，用过氧乙酸氧化形成青霉素亚砜酯，接着以N-卤代试剂(例如邻苯二甲酰亚胺氯等)开环，再用Lewis酸(例如四氯化锡等)催化闭环得到扩环后的环外亚甲基头孢烷酸亚砜酯化合物，然后利用乙酰溴为还原剂在乙酸乙烯酯催化下，于室温脱氧还原制得3-环外亚甲基头孢烷酸酯，接着以碘素为卤化剂和1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯在-60度下反应制得3-碘甲基头孢烷酸酯，然后与三苯基膦作用生成Wittig试剂，与甲醛反应，经处理得3-乙烯基头孢烷酸酯后，再通过氯化、醚化、裂解得到7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸酯，最后经过加锌将保护基上的硝基还原为氨基，并在酸性条件下水解而制得7-AVCA。

以青霉素G钾盐为起始原料合成7-AVCA,虽然成本比以DAC或7-ACA为起始原料的路线略低，但是其合成路线太长，操作步骤多，方法复杂，导致最终收率低。

4、以GCLE为起始原料

由于GCLE的C-3位含有较为活泼的基团，可以与碘化钠、三苯基膦和甲醛等在室温弱碱条件下，其甲基氯直接被碘代,之后进行Wittig反应，在C-3位生成乙烯基，之后根据C-7位苯乙酰氨基的裂解方法,又可以分为酶解法和化学法两种方法。

主要用途

【用途一】用作药物头孢克肟、头孢地尼中间体

【用途二】口服半合成头孢类抗生素，如头孢克肟、头孢地尼等的中间体。7-AVCA