听闻有人买不到瑞德西韦，竟然瞄准了猫药！

近日，小编惊闻国外有人为了治疗新冠肺炎，都去开始买猫抢药了

想必你也要问了，GS-441524是何方神圣?

小编查完后彻底惊呆了，GS-441524竟然是瑞德西韦的中间体!而且还是一种猫界神药!

GS-441524是一种潜在治疗猫传染性腹膜炎(FIP)的小分子兽药， 但暂未获得FDA的批准。虽然没有商品名，但是丝毫不影响这个晦涩的科学术语在养猫界的名气，它被誉为治疗猫传染性腹膜炎神药，治愈率90%以上。

猫传腹，是一种发生于猫的致命异常免疫反应，由猫携带的猫冠状病毒发生变异而引起。这种疾病目前仍为绝症，发病后死亡时间不定，但极少活过一年时间。传统上，只能接受以缓解痛苦为主要目的的治疗，许多具有FIP的猫被安乐死。

(药品包装上的分子结构就是GS-441524)

国内外一些养猫论坛上有大量关于GS-441524的介绍。但该药在正常渠道是买不到的，只有黑市有售，而且价格不菲，从600-1600元/5mL不等!

吉利德公司的一位发言人告诉VIN新闻社，它正在推迟将GS-441524许可给其他方进行商业开发，直到remdesivir获得FDA批准为止。

(https://news.vin.com/vinnews.aspx?articleId=54548)

GS-441524能抗病毒?让我们先回顾一下瑞德西韦的合成路线，下图红框就是GS-441524：

2012年，吉利德发表了关键化合物GS-441524的相关报道，该化合物显示了广泛的抗病毒活性，针对甲型流感、人流感以及SARS-CoV等均有效果。一些兽医科学家发现GS-441524对治疗猫传腹非常有效。

(参考文献：Bioorg Med Chem Lett. 2012 Apr 15; 22(8):2705-7.)

2018年，美国范德比尔特大学医学中心相关研究表明：GS-441524抑制SARS病毒的效力和瑞德西韦接近(GS-441524对SARS的IC50=0.18uM, 瑞德西韦为IC50=0.069uM)。

具体数据见下表：

(参考文献：mBio. 2018, 9(2): e00221-18 doi: 10.1128/mBio.00221-18)

GS-441524动物实验安全，但是没有人体实验结果。

(参考资料：Journal of Feline Medicine and Surgery，DOI: 10.1177/1098612X19825701)

GS-441524为什么会有抗病毒作用呢?

2016年Nature报道了瑞德西韦的细胞内的代谢过程，证明其主要的活性物质为三磷酸核苷[Nucleoside Triphosphate, NTP]，作用于依赖RNA的RNA合成酶[RNA replicase, RdRp]。也就是说真正起作用的是三磷酸代谢产物NTP，瑞德西韦其实是一种前药。GS-441524要发挥作用同样需要在细胞内代谢成NTP，干扰病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的活性。

GS-5734细胞内代谢途径

代谢产物NTP的结构

瑞德西韦为什么比GS-441524疗效更好?

2016年的这篇Nature解释了原因：瑞德西韦比GS-441524能够更有效地代谢为三磷酸代谢产物(NTP)。研究人员采用LC-MS/MS检测结果表明瑞德西韦代谢成活性物质三磷酸核苷的浓度是GS-441524的30倍。之所以更快，是因为瑞德西韦由GS-441524单磷酸化得到，单磷酸化物绕开了GS-441524体内第一步磷酸化，而这一步恰恰是限速步骤，单磷酸基团修饰极大提高了细胞内NTP浓度。在结构上，1'-氰基基团提供了对病毒RNA聚合酶的效力和选择性。

最后附上瑞德西韦活性代谢产物NTP的化学合成方法：

(来源：Nature)